Diposting Kamis, 17 November 2011 jam 11:03 pm oleh Gun HS

Mengungkap Bagaimana Mutasi Bisa Menyebabkan Penyakit Kejiwaan

Suka dengan artikel ini?

Jelajahi artikel-artikel FaktaIlmiah yang berdasarkan apa yang dibaca dan ditonton teman-teman.
Terbitkan aktivitas Anda sendiri dan dapatkan kendali penuh.
Login

Kamis, 17 November 2011 -


Dalam beberapa tahun terakhir, para ilmuwan telah menemukan mutasi-mutasi genetik yang terkait dengan resiko yang lebih besar terhadap penyakit kejiwaan, seperti skizofrenia dan gangguan bipolar. Salah satu mutasi tersebut, yang dikenal sebagai DISC1, pertama kali teridentifikasi dalam sebuah keluarga besar di Skotlandia yang memiliki tingkat tinggi skizofrenia, gangguan bipolar dan depresi.

Berbagai penelitian telah menunjukkan bahwa mutasi DISC1 dapat menyebabkan struktur otak berubah dan kognisi terganggu, namun tidak diketahui persis bagaimana hal itu terjadi. Sebuah studi baru dari Li-Huei Tsai, direktur Institut Picower untuk Pembelajaran dan Memori MIT, menunjukkan bahwa mutasi DISC1 mengganggu jalur sinyal tertentu dalam neuron yang sangat penting untuk perkembangan otak normal.

Dalam layar genetik 750 orang – sebagian dari mereka sehat dan beberapa di antaranya memiliki penyakit kejiwaan – para peneliti menemukan beberapa varian umum gen DISC1. Namun, meskipun mutasi-mutasi ini mengganggu perkembangan otak yang normal, mereka tidak selalu cukup untuk menyebabkan penyakit pada mereka sendiri.

“Banyak populasi manusia yang dapat membawa [cacat genetik] ini, dan mereka mungkin benar-benar memiliki beberapa cacat dalam perkembangan otak mereka. Namun, juga cukup jelas bahwa terjadi dengan sendirinya tidak cukup untuk menyebabkan gangguan kejiwaan,” kata Tsai. “Itu sangat konsisten dengan gagasan bahwa mungkin ada kombinasi dari beberapa variasi genetik yang berbeda untuk memicu hasil klinis yang terukur.”

Studi ini muncul dalam edisi 17 November jurnal Neuron. Penulis utama makalah ini adalah Karun Singh, seorang pascadoktoral di Institut Picower.

Perkembangan yang terganggu

Dalam penelitian yang dipublikasikan pada tahun 2009, Tsai bersama rekan-rekannya menunjukkan bahwa gen DISC1 mengatur jalur sinyal pada sel yang dikenal sebagai Wnt. Jalur ini telah ditemukan merangsang proliferasi sel punca selama perkembangan embrio. Yang paling penting dalam hal penyakit kejiwaan, pensinyalan Wnt mempromosikan proliferasi sel-sel neuroprogenitor, sel-sel dewasa yang akhirnya menjadi neuron.

“Apa yang kami temukan, sebenarnya DISC1 mempertahankan integritas pensinyalan Wnt,” kata Tsai. “Jadi jika DISC1, untuk alasan apapun, menjadi menghilang, maka sinyal Wnt terganggu. Hal ini juga mengakibatkan proliferasi neuroprogenitor dan perkembangan otak menjadi terganggu. “

Tsai dan rekan-rekannya menunjukkan bahwa DISC1 mengatur pensinyalan Wnt dengan mematikan enzim yang dikenal sebagai GSK3-beta. (Secara khusus, GSK3-beta juga target lithium, pengobatan yang umum untuk penyakit bipolar.) “Kami mengusulkan dalam makalah itu bahwa pada dasarnya DISC1 adalah lithium endogen, untuk menjaga integritas pensinyalan Wnt,” kata Tsai.

Dalam makalah Neuron, laboratorium Tsai menyelidiki dampak mutasi DISC1 pada populasi manusia. Bersama dengan para peneliti dari Pusat Stanley untuk Riset Kejiwaan di Institut Broad, mereka mengurutkan gen DISC1 pada lebih dari 700 orang – sekitar setengah dari mereka memiliki skizofrenia atau gangguan bipolar, sisanya sehat – serta mengidentifikasi beberapa varian gen DISC1.

Bagaimanapun juga, tidak satupun dari mutasi-mutasi tunggal itu secara signifikan lebih umum pada populasi yang sakit daripada populasi yang sehat. “Itu menunjukkan bahwa varian DISC1 pada manusia, dengan sendirinya, tidak menyebabkan penyakit,” kata Tsai.

Para peneliti mengambil empat dari mutasi DISC1 yang paling umum dan efek masing-masing diuji pada tikus, ikan zebra dan sel-sel manusia. Ternyata tiga dari varian-varian itu menyebabkan gangguan pensinyalan Wnt. Namun, beberapa dari mutasi tersebut ditemukan pula pada orang sehat, sehingga mereka tidak cukup untuk menyebabkan penyakit pada mereka sendiri.

Varian keempat tidak mempengaruhi pensinyalan Wnt selain merusak kemampuan neuron untuk pindah ke lokasi yang tepat selama perkembangan otak dan membentuk sirkuit dengan sel-sel lain.

Albert Wong, seorang profesor farmakologi di University of Toronto, mengatakan bahwa temuan ini merupakan “langkah maju yang penting” dalam memahami bagaimana mutasi DISC1 dapat menyebabkan struktur dan fungsi otak yang abnormal. “Makalah dari laboratorium Tsai membuat hubungan penting antara penyakit terkait varian DISC1 manusia dan pensinyalan Wnt/Gsk3-beta serta perkembangan otak,” kata Wong, yang tidak terlibat dalam penelitian ini.

‘Sebuah organ yang luar biasa’

Tsai mengatakan tidak mengherankan bahwa meskipun cacat genetik jelas menyebabkan beberapa kerusakan pada tingkat sel, namun tidak selalu menyebabkan penyakit. “Otak merupakan organ yang benar-benar luar biasa. Hanya saja begitu ‘plastik’ dan memiliki kapasitas yang sangat besar untuk mengkompensasi setiap jenis cacat,” katanya.

Dia mengharapkan bahwa penelitian masa depan akan mengungkapkan mutasi-mutasi genetik lainnya yang juga terlibat dalam menghasilkan skizofrenia dan gangguan kejiwaan lainnya.

Dalam makalah Neuron ini, para peneliti juga memeriksa kadar pensinyalan Wnt pada penderita penyakit bipolar dan menemukan bahwa kadarnya jauh lebih rendah dibandingkan pada orang sehat, menunjukkan bahwa penyakit bipolar dan skizofrenia dapat berbagi beberapa sumber yang sama. “Banyak gen yang terlibat dalam skizofrenia juga terlibat dalam bipolar. Sekarang, secara biokimiawi, ini tampaknya menjadi kasus juga,” kata Tsai.

Kredit: Massachusetts Institute of Technology
Jurnal: Karun K. Singh, Gianluca De Rienzo, Laurel Drane, Yingwei Mao, Zachary Flood, Jon Madison, Manuel Ferreira, Sarah Bergen, Cillian King, Pamela Sklar, Hazel Sive, Li-Huei Tsai. Common DISC1 Polymorphisms Disrupt Wnt/GSK3ß Signaling and Brain Development. Neuron, Volume 72, Issue 4, 545-558, 17 November 2011. DOI: 10.1016/j.neuron.2011.09.030

Gun HS
There's only one thing I figured about myself: Complex
Bergabung dengan 1000 orang lebih dengan kami melalui sosial media

Berlangganan artikel dan berita terbaru dari kami via email


Aktifitas

© 2010 FaktaIlmiah.com. Hak cipta asli oleh faktailmiah
Anda boleh mendistribusikannya dengan mencantumkan referensi dari situs kami.